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第三代EGFR-TKI药物利厄替尼的获批，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了全新治疗选择!
2025年4月22日，国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准利厄替尼用于EGFR外显子19缺失（19del）或21置换突变（21L858R）的局部晚期或转移性（NSCLC）成人患者的一线治疗。利厄替尼在期关键III期临床研究中不仅展现出显著的无进展生存期（PFS）优势，更在脑转移患者中表现出良好的获益。利厄替尼作为目前唯一采用萘胺结构的第三代EGFR-TKI，利厄替尼凭借独特的分子设计，为脑转移患者提供了高效、安全的治疗选择。基于此，医学界肿瘤频道特邀四川大学华西医院薛建新教授从研究数据、临床实践到未来探索，深度解析这一创新药物的价值，以启迪临床实践。
1.利厄替尼一线适应症的获批是基于其关键III期临床研究的优异成果。能否请您分享一下该研究的主要结果及研究意义？
薛建新教授：
ASK-LC-120067-F-III研究是一项多中心、随机、双盲、阳性对照试验，旨在评估利厄替尼对比吉非替尼在EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点为经独立中心审评委员会（IRC）评估的PFS，次要终点包括经研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、缓解深度（DepOR）、总生存期（OS）和安全性等 [1] 。
本研究共纳入337例未经系统性抗NSCLC治疗的EGFR敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，利厄替尼组和吉非替尼组分别纳入168例和169例患者，其中EGFR 19del的患者分别占67.3%和67.5%，EGFR L858R的患者分别占32.7%和32.5%，基线存在脑转移的患者分别占32.1%和33.7%。
截至2024年3月31日，利厄替尼组和吉非替尼组的中位随访时间分别为22.2个月和22.5个月。研究结果显示，利厄替尼组的中位PFS显著延长至20.7个月，而吉非替尼组为9.7个月，疾病进展风险降低了56%（HR=0.44，95%CI 0.34-0.58，P<0.0001）。此外，利厄替尼组的ORR为88.1%，高于吉非替尼组的81.1%；利厄替尼组的DCR高达96.4%，优于吉非替尼组的93.5%。
针对基线伴脑转移患者，利厄替尼和吉非替尼组中位PFS分别为15.2个月和8.3个月（HR=0.35)，利厄替尼可使脑转移患者的疾病进展风险降低65%。在可测量的脑转移患者中，利厄替尼中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）达20.7个月，相较于吉非替尼组延长了13.6个月（HR=0.28），降低患者颅内进展风险72%；利厄替尼组的CNS ORR可达88.9%，CNS DCR可达94.4%。该研究结果表明利厄替尼具有出色的颅内疗效，能够有效地控制脑部转移病灶。
安全性方面，利厄替尼组永久停药率仅为1.8%；利厄替尼的不良反应多为1-2级，常见的不良反应为腹泻，其次为皮疹、贫血等，并且利厄替尼组≥3级治疗相关不良事件发生率低，其中≥3级腹泻、皮疹和贫血的发生率分别为4.2%、2.4%及1.8%。总体安全性可控，未发现新的安全信号。
这一研究为利厄替尼的获批提供了坚实的循证医学证据，证实其在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中具有显著的抗肿瘤活性和安全性，尤其为脑转移患者提供了更优的治疗选择。基于该研究数据，2025年4月22日，利厄替尼被NMPA获批用于具有EGFR 19del或21L858R的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
2.利厄替尼的获批为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，尤其是在脑转移患者中展现了良好的疗效。请问您如何看待这一获批对临床实践的影响？
薛建新教授：
EGFR基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变类型，约29.4%至60.3%的患者在病程中会发生脑转移 [2] ，而传统治疗手段对脑转移的控制效果有限。利厄替尼的获批为 EGFR突变晚期NSCLC的治疗提供了重要补充，可延长患者的生存期，提升患者的获益。
作为目前唯一采用萘胺结构的三代EGFR-TKI，利厄替尼的分子设计提升了血脑屏障穿透性和靶点结合力，能够有效控制脑部病灶。在一线治疗III期临床试验中，利厄替尼在基线脑转移患者中的中位PFS达15.2个月（HR=0.35)，脑转移患者疾病进展风险降低65%；此外，利厄替尼组CNS PFS可达20.7个月（HR=0.28），患者颅内进展风险降低72%；利厄替尼组的CNS ORR高达88.9%[1]。这些数据表明，利厄替尼在脑转移防治方面具有显著优势，为患者提供了更全面的治疗保障。
总之，利厄替尼的获批为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了兼具疗效与安全性的新选择，尤其是在脑转移患者中展现了良好的疗效。这一进展不仅为患者提供了更有效的治疗选择，也为临床医生优化治疗策略提供了有力支持。
3.利厄替尼在EGFR突变晚期NSCLC脑转移患者中取得优异疗效。能否请您谈谈利厄替尼在脑转移患者中取得如此优异疗效的原因是什么？
薛建新教授：
利厄替尼在脑转移患者中的优异疗效主要得益于其独特的分子结构设计与优化的药代动力学特性。首先，利厄替尼与其他三代EGFR-TKI分子结构中的吲哚环不同，其引入差异化的萘胺结构，亲脂性更强，保障了药物有效透过血脑屏障。同时，邻位氯原子的引入增强了分子构象稳定性，从而提升了药物的抗肿瘤活性。临床前实验数据显示，利厄替尼针对 EGFR L858R/T790M的酶活性IC50为0.3nM，提示其对靶点的强结合力 [3] 。相较于其他三代 EGFR-TKI，其分子中氢键供体数目更多，进一步增强了与靶点的相互作用，抑制肿瘤细胞的增殖信号。
此外，利厄替尼的亲脂性（LogP=5.73）更高，分布系数（LogD=3.27）更大，使其更容易穿透血脑屏障，从而在脑组织中达到有效的药物浓度[3]。同时，利厄替尼的极性表面积（ TPSA=94.65Å 2 ）接近血脑屏障穿透的理想阈值，使其能够更有效地在脑组织中分布并维持有效浓度。这些特性共同使得利厄替尼在控制脑部病灶方面表现出色，为脑转移患者提供了更优的治疗选择。
4.基于利厄替尼更强的靶点结合力、优化的血脑屏障穿透性，您如何看待其在早期辅助治疗或联合疗法中的潜力？此外，对于未来的临床研究的探索方向您有何建议？
薛建新教授：
在早期辅助治疗领域，利厄替尼强效靶点结合力和优化的血脑屏障穿透性或可有效清除术后残留微转移灶，降低脑转移复发风险。在联合治疗方面，利厄替尼与 c-MET抑制剂ASKC202的联用研究已启动，多靶点协同策略有望克服耐药难题，进一步提升患者生存获益。此外，利厄替尼还可与化疗、放疗以及抗血管生成药物进行联合，这些联合治疗策略的探索都有助于进一步为EGFR突变NSCLC患者带来潜在的获益。
展望未来，临床研究可利用循环肿瘤 DNA（ctDNA）等动态生物标志物指导个体化治疗，并且深入解析三代EGFR-TKI耐药后的分子机制，开发针对性联合方案。同时，还需优化不良反应管理策略，平衡疗效与患者生活质量，向更加精准化、个体化的方向发展。
总之，利厄替尼的关键III期研究显示，该药物在延长患者生存期及控制脑转移方面具有优势。利厄替尼的萘胺结构设计提高了血脑屏障穿透能力和靶点结合力，改善了传统治疗对脑转移效果有限的问题。利厄替尼的成功获批不仅是中国肺癌精准治疗领域的重要进展，也进一步推动了个性化治疗的发展。相信随着临床经验的积累和研究的深入，利厄替尼能够更好地发挥治疗效果，为EGFR突变肺癌患者带来更多获益。
专家简介
薛建新教授
教授，主任医师，博导
四川大学华西医院肿瘤中心，副主任
四川大学华西医院胸部肿瘤科，主任
教育部重要人才计划青年学者
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会，副主委
中国健科会立体定向放射外科专委会，副主委
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委会（青年专家创新联盟），主委
中国抗癌协会免疫治疗专委会、中西整合肺癌专委会，常委
四川省肿瘤学会，候任理事长
四川省医师协会肿瘤医师分会，副会长
四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会，主委
以第一/通讯作者发表SCI论文多篇，包括
Nat MedSTTTClin CancerResSci AdvMol Ther等杂志。
研究方向：胸部肿瘤（肺癌，食管癌等）放疗与免疫治疗
医学界肿瘤领域
参考文献：
[1]利厄替尼使用说明书.
[2]Zhao W, Zhou W, Rong L, et al. Epidermal grow th factor receptor mutations and brain metastases in non-small cell lung cancer. Front Oncol, 2022, 12: 912505.
[3]Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90. Published 2020 May 13.
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